נושא החודש

יואב משוחרר לביתו עם טיפול תוך-ורידי . יומיים לאחר מכן מגיעה תשובת בדיקת הכמילומינציה שמצביעה על כך שיש תפקוד נויטרופילים לקוי . האבחנה של יואב הינה CGD ! האם מחלה זו יכולה להתגלות בגיל "מבוגר" כ"כ ? האם החיידק שהתגלה מתאים לאבחנה ?

בשנים האחרונות נחקרו הן הגנטיקה והן הפזיולוגיה של מחלה זו הן ברמה המולקולרית-גנטית והן הקלינית הן בחולים והן בחיות ניסוי ונרכשה הבנה מעמיקה יותר הן לגבי תפקודה של המערכת החיסונית הבסיסית (INNATE) המתפקדת המקרופאגים. ננסה לעבור על עיקרי הדברים ולתאר את הידוע כיום אודות מצב זה שכפי שהודגם בנושא המרכזי של החודש שעבר – עלול להטעות ולזרוע מבוכה.

כידוע מערכת החיסון היא בעלת מספר זרועות פעולה. הזרוע הפאגוציטית מהווה קו הגנה בסיסי וללא יכולת למידה כפי שיש לחלק ממערכות החיסון האחרות. תפקידם של הפאגוציטים הינו מתן תגובה מיידית וראשונית לכל פולש חיידקי,פטרייתי או פרזיטרי המגיע לגוף. כאשר תפקוד הפאגוציטים נפגע ניתן לראות נטייה לזיהומים חיידקים חוזרים הן ברקמות הפה,ברקמות עור שטחיות ועמוקות, הן בריאות, בבלוטות לימפה והן זיהומים חיידקים מפושטים.

קשה לדעת במדויק את השכיחות האמיתית אך ההערכות נוקבות במקרה לכל רבע מליון תושבים.

המחלה נגרמת עקב פגם מולד בתפקודו של האנזים NADPH OXIDASE (ניקוטין אמיד דינוקלאוטיד פוספאט אוקסידאז). אנזים זה אחראי על הפרץ החימצוני המתרחש בפאגוזום של המאקרופאגים לאחר שהם גורפים לתוכם את החיידקים ובכך מביאים למותם של החיידקים. הפרץ החימצוני המדובר יוצר רדיקלים חופשיים שונים (כגון חומצה היפוכלורית ). העדרן של תרכובות אילו מונע את פעולתם התקינה של המקרופאגים ומביא לזיהומים החוזרים. זיהומים אילו יוצרים גרנולומות זיהומיות המאפיינות את המצב (וגם אחראיות על שמו).

האנזים עצמו מצוין כאמור בפאגוזום אך גם בחלק הפנימי של ממברנת המקרופאג. מדובר על חלבון המורכב מ-7 תת-יחידות (חלקן אחראיות על פעילותו האנזימטית וחלקן על בקרת פעילות החלבון) שאינן פעילות כרגיל אך משופעלות ומתארגנות לחלבון פעיל בזמן קיומה של פעילות דלקתית. החלק הפעיל של החלבון הנ"ל מכונה פלאבוציטוכרום 558B .כיום ידוע שפגמים ב-4 מתוך תת-יחידות אילו מביא לחוסר תפקוד של האנזים כולו וגורמים למחלה. פגמים גנטיים בכל אחת מתת-היחידות הללו זוהו ומכאן שיש 4 תת-קבוצות של מחלות המובילות כולן לקיומו של אותו מצב קליני הנגרם מחוסר פעילות של אנזים ה-NADPH OXIDASE . תת-היחידות מכונות לפי משקל המולקולרי המצורף לכינוי PHOX (ראשי תיבות של פאגוציט אוקסידאז).

שני שליש מהמקרים נגרמים עקב הפרעה בפעילות תת היחידה GP91 . חלבון זה מקודד על פני כרומוזום X (Xp21.1). תת-יחידה זו שייכת לקומפלקס של פלאבוציטוכרום B558 . מדובר בחלבון הנמצא בתא בגרנולות ציטופלזמטיות המתחברות לפאגוזום או לממברנת התא בזמן שיפעול. תת-יחידה זו מכילה איזורים קושרי HEME ואחראית על מעבר היון המאפשר חמצון.
מוטציה אוטוזומלית רצסיבית (ששמה A22 הנמצאת על כרומוזום 16q24) ביחידה p22phox המהווה את תת היחידה הקטנה ביותר של הפלאבוציטוכרום B558 גורמת אף היא ל-CGD. תפקידה של תת-יחידה זו היא לעגן לחלבון תת-יחידה נוספת המכונה p47phox .גם פגמים בתת-היחידה p47 (כרומוזום 7q11.23) גורמים ל- CGDבצורת תורשה אוטוזומלית רצסיבית. תת היחידה האחרונה מכונה p67phox (כרומוזום 1q65) והיא נמצאת בקשר עם תת-היחידה p47 .מוטציות בתת-יחידה זו גורמות ל-CGD בצורה אוטוזומלית רצסיבית. תפקידן של שתי תת-יחידות אילו הינו רגולטורי. כאשר חלה הפעלה של המאקרופאג נעות שתי תת-היחידות הללו הקשורות אחת לשניה בציטוזול אל עבר ממברנת התא ומפעילות את הפלאבוציטוכרום B558.

המוטציות השונות הן לא אחידות ומשתנות מחולה לחולה למעט המוטציות של תת-היחידה P47 המכילות מוטציית חסר של GT בתחילת האקסון השני.

יחידות רגולטוריות נוספות של חלבון ה-NADPH אוקסידאז :

שלוש מולקולות נוספות בשם RAC-1 ו-RAP1A ו- p40phox קשורות ככל הנראה בבקרת פעילותו של אנזים ה-NADPH. עד היום לא התגלו מוטציות בחלבונים אילו הגורמות ל-CGD.

4 תת היחידות האחראיות על תחלואה ב-CGD פעילות גם במקומות אחרים בגוף. למשל תאי אנדותל. אך במקומות אילו כמות החמצן הפעיל המיוצרת קטנה יותר. הצורך בתפקוד חימצוני זה בתאי אנדותל לא ברור. חלבונים דמויי ה-NADPH אוקסידאז נמצאו גם בבעלי חוליות אחרים. למעשה נמצאו 5 חלבונים הומולוגים המכונים כמשפחה NOX.חברי משפחה זו אינם מתפקדים בפאגוציטים אלא בתאי גוף שונים. הצורך בפעילותם כמערכת הגנה מקומית או כמעבירי סיגנלים תאיים נמצא תחת מחקר ענף.

ברוב המקרים מתחילה הקליניקה להתבטא כבר בחודשי החיים או שנות החיים הראשונות. הילדים החולים סובלים מזיהומים חיידקים מסוגים שונים. המזהמים השכיחים הינם סטאפ. אאוראוס, נוקרדיה ופטריות מסוג אספרגילוס,חיידקים גראם-שליליים שונים כגון סרציה,סלמונלה,בורקוהלדריה ספצייה (פסאודומונס ספציה בעבר – ובדיוק אותו החיידק שהיה ליואב), רוב החיידקים הללו מצוידים באנזים קאטאלאז המונע מהמקרופאגים החולים לנצל נגזרות של רדיקלים חופשיים המיוצרות ע"י מנגנונים חיידקים. בהעדרו של אנזים זה – המאקרופאג יכול לנצל את מנגנוני החיידק לצרכיו ולהביא לקטילת החיידקים בעזרת האנזימים הפעילים שלהם.
איזורי זיהום קלאסיים הם עור ובלוטות הלימפה המנקזות אותו,ריאות,עצמות,דרכי העיכול וכבד (כאבצס כבדי ).
החיידק השכיח ביותר המבודד מזיהומים בחולים הינו סטאפ. אאוראוס ,למרות זאת סיבת המוות העיקרית הינה תחלואה ריאתית,לרוב עקב זיהום בחיידקים מסוג הבורקוהלדריה ספצייה או אספרגילוס.
חלק גדול מהחולים מפתח זיהומים גם ללא תגובה דלקתית חריפה כלומר בצורה איטית ולאורך תקופה. כך שהעדר תחלואה חיידקית חריפה אינו שולל את קיום המצב.
בחלק לא קטן מהמקרים (כשליש ובעיקר בחולים עם המוטציה הקשורה לכרומוזום X) מתפתחת תגובה דלקתית כרונית גרנולומטותית האופיינית למחלה זו. קלינית יתבטא המצב כקוליטיס או אנטריטיס ולעיתים חסימה של מוצא הקיבה עקב הגרנולומות. גם גרנולומות בדרכי השתן אפשריות המלוות לעיתים חסימה של דרכי השתן.
הסיבה לייצור הגרנולומות אינה ברורה ונובעת מהבעיה במנגנון החיסוני או מחוסר פינוי של תווכי דלקת מקומיים הגורמים לתגובה דלקתית כרונית ומוגזמת. ככל הנראה (כפי שיצוין בהמשך) העדר פרץ חימצוני מונע מהלך של מוות תאי מתוכנת (אפופטוזיס) וככל הנראה ייצור הגרנולומות קשור להשארות התאי הדלקת.

במאמר שפורסם באפריל 2006 בירחון ה-pediatrics נסקרו 140 חולי CGD לגבי מעורבות דרכי העיכול במחלתם. בכשליש זוהתה מעורבות של מערכת העיכול כשגיל הגילוי הממוצע של המחלה היה שנתיים וטווח גיל הגילוי נע בין הלידה ל-27 שנים. גיל גילוי הבעיה במערכת העיכול נע בין 10 חודשים ל-30 שנה ובממוצע 5 שנים.ב-17 אחוז מהמקרים זוהתה הבעיה במערכת העיכול טרם זיהוי המחלה הבסיסית. ב-3 מקרים נקבעה לחולים אבחנה של מחלת כרוהן טרם התגלה הבסיס האמיתי לבעיה. מעורבות של מערכת העיכול הייתה שכיחה יותר במוטציות שמקורן בכרומוזום X .בדיקת הקשר בין מעורבות דרכי העיכול לתמותה מוקדמת יותר לא העלתה הוכחה סטטיסטית משמעותית (למרות שהייתה מגמה של גיל ממוצע צעיר יותר) וסיבות התמותה בקבוצה עם מערבות מערכת העיכול היו הזיהומים המקובלים בקבוצת חולים אילו ולא בעיה ישירה ממעורבות גרנולומטותית של דרכי העיכול.
תלונות החולים היו כאבי בטן סביב איזור הטבור והתכווצויות בבטן תחתונה.ב-40 אחוז מהמקרים היה שלשול בחלקו דמי וברבע מהמקרים היו בחילות והקאות.
ב-65 אחוז מהמקרים המעורבות הייתה של המעי הגס שכלל התכייבויות או גרנולומות כך שחלק מהחולים אובחן כסובל מאולצרטיב קוליטיס (מעוט מהחולים) או כרוהן (שכלל פיסטולות בחלק מהמקרים,ברובם) בטרם בוצעה אבחנה של CGD. ההיסטופתולוגיה של חולים אילו לא נבדלה במאום מזו של חולי IBD שמחלת הרקע שלהם לא הייתה CGD.
חסימת מעיים התרחשה בשליש מהחולים בחצי מהמקרים במוצא הקיבה ברבע בושת וברבע הנותר הייתה החסימה בתריסריון.
יש לציין שהטיפול בחולים שאובחנו כסובלים מכרוהן היה עם סטרואידים ואף אינפליקסימאב עם שיפור במצבם. בחלק מהחולים עם המעורבות הבטנית היו משקל וגובה נמוכים.
הטיפול בחולים עם מעורבות מערכת העיכול היה סטרואידלי בבסיסו, בחלק מהמקרים התווסף לטיפול טיפול יעודי לפי הפתולוגיה הספציפית (סולפא-סלזין ואינפליקסימאב ) וכן טיפול מונע כמקובל בחולי CGD (אנטי-בקטריאלי ואנטי-פטרייתי).

חולים ב-CGD ובמקרים של תחלואה תלויית כרומוזום X גם אמהותיהם (הנשאיות) ,נמצאים בסיכון גבוהה יותר מהאוכלוסיה הכללית לפתח זאבת אדמנתית (SLE) .לאמהות הנשאית יש נטייה בעיקר לכיוון של דסיקואיד לופוס. הסיבה לתופעה זו היא ככל הנראה הפרעה במנגנון המוות התאי המתוכנת (אפופטוזטיס) האחראית גם על חלק מהמנגנונים הגורמים ל-SLE. נסויי חיה בעכברים הדגימו התפתחות נוגדנים אופיניים ל-SLE בעברים חסרי הגן לחלבון gp91 .

מקורות רבים מתארים את העובדה שחוסר חמור ב-G6PD עלול לעיתים להתבטא קלינית כ-CGD. הסיבה לכך נעוצה בצורך במטבוליט NADPH שרמתו בתא נשמרת בין השאר ע"י ה-G6PD לצורך פעילות ה-NADPH אוקסידאז. ולכן קובעים אותם מקורות שבמקרים הנדירים בהם יש תצוגה קלינית המתאימה ל-CGD אך אין אישור של האבחנה בתבחינים השונים יש לשקול אבחנה זו. מאמר שפורסם בדצמבר של שנת 1994 בירחון BLOOD בדק שניים ממקרים אילו (שהיו נשים) ומצא שלמעשה דובר במוטציות הקשורות לכרומוזום X אך עקב אינאקטיבציה ממוקדת דווקא של הכרומוזום שנשא את הגן הפעיל היו הבנות חולות פנוטופית.בצורה "מעניינת" הן גם היו חולות בחוסר G6PD מאותה הסיבה בדיוק (כשהגן P91 היה למעשה בתאחיזה כרומוזומלית לגן לחובר G6PD) ולכן נוצר הקישור בין שתי התופעות. מכאן שמוטציות מסוימות הגורמות לחוסר של-G6PD אכן יוצרות תופעות דמויות CGD אך יש לברר היטב שלא מדובר בגנטיקה "ביזארית" למוטציה ידועה של המחלה.

בעכברים העוברים שיתוק של הגנים המקבילים לחולי CGD אנושיים ניתן לזהות תופעות חיסוניות זהות למקבילים האנושיים. בעכברים ניתן גם לראות שהאנזים היוצר NO (ניטריק אוקסיד סינטטז-NOS2) מאפשר הימנעות מחלק מהזיהומים בעוד שכאשר גם האנזים הזה "מכובה" כמות הזיהומים העצמוניים עולה ביחס למצב של חוסר ב-NADPH אוקסיגנאז בלבד. יתכן ולעובדה זו תהיה בעתיד השפעה על טיפול אפשרי בחולים. שאלה מעניינת נוספת שנבדקה ב"עכברי ה-"CGD היא האם הם מציגים פחות השפעות דלקתיות סיסטמיות כגון טרשת עורקים וכדומה. המחקרים לא הדגימו השפעות כאלו למעט במודל של יצירת שבץ מוחי ע"י חסימת העורק הקרוטידי .

בבני אדם המוטציות הקשורות לכרומוזום X ואלו בחלבונים 67,47 ו-22 גורמות לתחלואה קשה יותר מזו של המוטציה בחלבון ה-47. הסיבה היא ככל הנראה פעילות שיירית של האנזים במקרים אילו כפי שניתן לזהות בבדיקות פלואורסנציה.למרות זאת יש שונות מרשימה של תצוגה קלינית גם בחולים שלהם אין שום פעילות נראית לעין של החלבון. חלק מהחולים מפתחים תחלואה זיהומית קשה כבר בילדות וסובלים זיהומים חוזרים ונשנים בעוד שחלק אחר של החולים חיים זמן ארוך (עד עשרות שנים) ללא כל בעיה ורק אז מפתחים זיהומים חריגים בעוצמתם (כך שיואב אינו מהווה מקרה חריג מאוד) .ההבדלים בין אוכלוסיות חולים אילו נובעים ככל הנראה ממנגנונים שונים של הרג חיידקים שאינו תלוי בחמצן פעיל . המנגנונים הללו עדיין לא ידועים ובעתיד היה מעניין לעקוב אחר חידושים במחקר בתחום זה.בחלק מהחולים שלהם המוטציה על גבי כרומוזום X בחלבון P91, יש פעילות חלקית של האנזים.במקרים אילו המהלך הקליני חמור פחות.

התבחין המקובל בעבר ה-NBT המפורסם כבר אינו אפשרות הבחירה. מקובל כיום להשתמש בתבחין פלואורסנטי המכונה Dihydrorhodamine flow cytometry. תבחין זה מאפשר זיהוי אמין ויעיל יותר של נויטרופילים חסרי אפשרות לפרץ חימצוני. ניתן כמובן לחפש גם את המוטציות הגנטיות אך מלבד חלבון ה-47 השונות במוטציות רבה ומדובר בבדיקות שאינן מבועות כבדיקת בחירה אלא רק לצרכים מחקריים.

הבסיס לטיפול כיום הינו אנטיביוטיקה פרופילקטית טיפול אנטי-פטרייתי באיטרקונזול וכן זריקות אינטרפרון-גמא. האנטיביוטיקה המקובלת היא טרימטופרים/סולפמטוקסזול (בחולים רגישים ניתן להשתמש באורבנין).
השימוש באינטרפרון לא משנה את התפקוד החימצוני של המאקרופאגים ויעילות התכשיר נובעת ככל הנראה מהשפעתו על מנגנוני קטילת חיידקים שאינם תלויים בפרץ החימצוני. מחקר רב-מרכזי הדגים שהטיפול באינטרפרון הוריד את כמות הזיהומים ב-70 אחוז ביחס לחולים לא מטופלים.תופעות הלוואי של הטיפול באינטרפרון הן חום ותחלואה דמוית שפעת. הטיפול באינטרפרון לא גרם להחמרת המצב הדלקתי הכרוני או להתפתחות יתר של גרנולומות.במקרים של התפתחות גרנולומות ניתן לטפל בסטרואידים תוך התחשבות בבעיה החיסונית והימנעות ככל הניתן מטיפול ארוך טווח.
תחת הטיפולים הללו הפרוגנוזה של החולים המאובחנים "החדשים" שופרה לאין-ערוך ביחס לזו שהייתה מקובלת בעבר. המספר שננקב לאחרונה בספרות לגבי אחוזי התמותה עומד על 1.5% לשנת חיי מטופל וככל הנראה אף נמוך יותר עבור המאובחנים הצעירים יותר הזוכים לטיפול "מסיבי" יותר ומשופר ביחס לעבר. לעובדה זו חשיבות גדולה כשבאים לשקול טיפולים אחרים במצב.
הטיפול שיכול "לפתור" את הבעיה הינו השתלת מח עצם. אך לטיפול זה תופעות לוואי מרובות חלקן קשות ולעיתים גם אין תורם מתאים . כאשר החלופה הטיפולית שפורטה קודם הופכת להיות יעילה יש לשקול את הצורך בהשתלת מח עצם ולשמור את ההשתלה לחולים הקשים יותר הסובלים מזיהומים חוזרים למרות הטיפול.שינוי בפרוטוקול ההשתלה עם הפחתה בטיפול המקדים והוצאת תאי T מהשתל העלה את אחוז ההצלחה של התהליך אך עדיין יש לשקול אותו מול החלופות.
טיפול עתידי אפשרי הינו תרפייה-גנטית ע"י השתלת הגן החסר בתאי אב והחזרתם למח-העצם. מודל עכברי שבו-10 אחוז מהנויטרופילים היו בעלי גן מתפקד הראה שברמה זו מוחזרת פעילות כמעט תקינה של מערכת החיסון המונעת זיהומים חוזרים בעיקר של אספרגילוס. החזרת פעילות ב-20 אחוז מהתאים תביא להגנה כמעט מלאה נגד זיהומים וכן נגד התפתחות גרנולומות.
נסיונות לריפוי גנטי החלו גם בחולים אנושיים ע"י החזרת תאי אב מסוג CD34 חיובי שעברו טיפול עם וירוסים הנושאים את הגן ל-NADPH אוקסידאז. בניסוי אחד נמצאו בבדיקות מקרופאגים בעלי תפקוד חימצוני אך כמותם הייתה רק 0.2 אחוז מס"כ התאים והם נעלמו כליל מהדם הפריפרי לאחר שנה.
בניסוי נוסף שבו ננקטה גישה שונה בשני חולים נמצאו 35 אחוז ו-15 אחוז מהתאים בפריפריה כבעלי תפקוד חימצוני. במקביל חל שיפור במצבם הקליני של החולים ובזיהומים הכרוניים מהם סבלו.תוצאות אילו עדיין ראשוניות ויש להמתין לתוצאות ארוכות הטווח של ניסויים אילו אך תוצאות אילו מספקות תקווה לעתיד "ורוד" לחולים אילו.
חיסונים בחולים אילו אינם מהווים בעיה משמעותית למעט חיסון BCG האסור על חולים אילו. יש לבצע מעקב תקופתי אחר מצב העיניים של החולים עקב נטייה לכוריורטיניטיס בחולים אילו.

CGD הינה מחלה נדירה אך כפי שמתנהגות מחלות נדירות אחרות היא עלולה להסוות את עצמה במספר צורות. יש לשקול את הבירור המתאים בכל מחלה זיהומית חריגה או מחלות זיהומיות חוזרות על רקע לא ברור.