סינדרום ברוגדה

היסטוריה:

בשנת 1986 זוהתה תסמונת זו לראשונה בילד פולני בן 3 שסבל מאירועים חוזרים של איבוד הכרה. הילד עבר מספר החייאות גדול ע"י אביו. אחותו נפטרה בגיל שנתיים לאחר מספר אירועים שהוגדרו כ- ALTE או כמעט מוות בעריסה .כיוון שהרושם היה שמקור הבעיה הינו קרדיאלי, הילדה טופלה באמיודרון וכן עברה השלת קוצב חדרי. למרות טיפול זה היא נפטרה. בתרשים האקג שלה ושל אחיה ניתן היה לזהות הפרעת הולכה דומה. שני מקרים נוספים שנמצאו הביא להצגת הנושא בכנס של האגודה האמריקאית לאלקטרופיזיולוגיה וקוצבים (NASPE) בשנת 1991. המאמר הראשון בנושא ,שהציג סידרה של 8 מקרים פורסם בשנת ע"י האחים ברוגדה ומכאן זכה הסינדרום לשמו 1992 [1]. מאז פורסמו מספר מאמרים גדול בנושא הן עבור ילדים והן עבור מבוגרים ונראה שמדובר בהפרעה שכיחה יחסית. הסינדרום זוכה להתייחסות ועניין מרובים עקב היותו אחראי על מוות פתאומי בתינוקות ילדים ומבוגרים צעירים.

תסמונת ברוגדה הייתה מוכרת,ככל הנראה,עוד טרם התיאור המערבי שלה.התסמונת שכיחה ככל הנראה יחסית דוקא במזרח אסיה. בצפון תאילנד ידוע על תמותה בזמן השינה , המקומיים מאמינים שהמוות מתרחש עקב רוחות של נשים אלמנות הבאות ליטול של נשמתו של הישן להיות להן לבן זוג תופעה המכונה ע"י בשפת המקום Lai-Tai (מוות מתוך שינה). חלק מהצעירים ישנים לבושים בבגדי נשים על מנת להערים על אותן רוחות שלא יחשבו שהם גברים. בפיליפינים קיים מונח בשם Bangungut (צעקה מתוך שינה שאחריה בא המוות) שתואר בספרות הרפואית כבר בשנת 1917 וביפן Pokkuri (מוות לא צפוי בלילה) תואר בשנת 1959 . השכיחות במזרח אסיה היא ככל הנראה גבוהה יחסית . בלאוס מתואר מוות פתאומי בשכיחות של אחד לכל 1000 תושבים לשנה וביפן כ-30 מקרים לכל 100.000 תושבים לשנה. ככל הנראה חלק גדול ממקרים אילו סובלים מתסמונת ברוגדה.

הגדרה וממצאים :

למעשה מדובר בחסם הולכתי ימני (RBBB) המלווה בהרמות מקטעי ST בנקודות הבדיקה V1-V3 ותצורת QRSשבה יש הרמה באיזור נקודת J (חץ אדום בתרשים). ההתייצגות הקלינית היא ע"י מוות פתאומי או כמעט מוות ואיבוד הכרה הנגרם הפרעות קצב משמעותיות מסוג VT או VF בעלות מראה פולמורפי . מקטע ה-QT עשוי להיות מוארך מעט יותר בלידים הימניים ביחס לשמאליים אך אינו מוארך בצורה אבסולוטית (כלומר לא מדובר ב-LONG QT), לרוב אין שינויי קצב (האצה או האטה של הדופק) טרם הופעת האריתמיה אך נמצאו מיקרים בהם האטת דופק גרמה להופעת האריתמיה (אולי זה מה שמסביר חלק ממקרי המוות הליליים) לעומת זאת חום והאצת דופק נמצאו כקשורים שכיחות מקרים גבוהה יותר. הפרעות קצב השכיחות בסינדרום זה מופיעות ללא סימנים מקדימים כלשהם.אם הן מסתיימות מעצמן החולה יציג אירוע של התעלפות.במידה הופרעת הקצב נמשכת ללא הפסקה החולה יסבול מאירוע של דום לב ומוות פתאומי.יש ככל הנראה חולים הסובלים מהמצב אך הינם נטולי סימפטומים לחלוטין. לא ניתן לנבא לפי בדיקות אקג מה תהיה ההתייצגות הקלינית של החולה. בחלק מהחולים תבנית האקג המרמזת לסינדרום ברוגדה מופיעה רק לאחר שמופיעים הסימפטומים. בחלק אחר של החולים מופיעה תבנית האקג רק לאחר טיפול בתרופות אנטי-אריתמיות (בעיקר חוסמי תעלות נתרן), תרופות המגבירות את הטונוס הואגלי או עקב חום . בעשירית מהחולים מתרחש פרפור פרוזדורים פרוקסיזמלי ובחמישית ניתן למצוא SVT.
ללא קשר לתצורה הקלינית של הסינדרום או לסיבה שהביאה לגילוי האקג האופייני, מוות פתאומי הינו סכנה ברורה ומוחשית. עד-40 אחוז מהאנשים בעלי תבנית האקג של ברוגדה סינדרום יפתחו VT ומוות פתאומי תוך 3 שנים מרגע הגילוי. יוצאי הדופן היחידים הינם אנשים נטולי תסמינים בהם מתגלה האקג האופייני עקב מתן תרופות אנטי-אריתמיות .
בבדיקות אלקטרו-פזיולוגיות קרדיאליות ברוב המקרים לא ניתן לזהות בעיה באיזור ב-sinus node. ניתן ליצור אריתמיה בחולים ע"י העברת פעימות מוקדמות ע"י קיצוב לב חיצוני. ב-80 אחוז מהחולים ניתן לייצר הפרעת קצב ע"י 1-3 פעמיות מוקדמות (גם בנבדקים בריאים ניתן להשרות הפרעת קצב דומה אך הסיכוי הסטטיסטי קטן בהרבה ובחולים כמובן שקיימים תסמינים מוקדמים של הפרעת קצב). יש לציין שלאחר היפוך DC ניתן לראות עליות ST במקטעים ימניים ויש להמנע מבלבול בין שתי התופעות.
עקב קוצר היריעה לא כאן המקום להרחיב אודות מנגנון ההפרעה האלקטרו-פזיולוגי המשוער .
לסיכום ניתן להסתכל על הסינדרום כעל ספקטרום של תחלואה שבצידה האחד קיים החולה הבריא נטול הסינדרום, לאחריו קיים החולה שבו ניתן "להוציא" את תבנית האקג רק תחת טיפול תרופתי, לאחר מכו חולה שלו קיימת תבנית האקג אך הוא נטול תסמינים ולבסוף החולה התסמיני ובעל תבנית האקג המדוברת בין אם יש צורך בתרופות על מנת להוכיחה ובין אם לא, ולבסוף בצד הקיצוני החולים בעלי תבנית האקג והוכחה לפרפור חדרים. הסכנה והפרוגנוזה של החולים זה לספקטרום זה כשלאנשים בריאים הסכנה למוות פתאומי היא נמוכה באוד לאלו בקצה השני של הספקטרום מוות פתאומי הינו סכנה מיידית וכמעט וודאית.

גיל החולים :

הסינדרום יכול להתרחש בכל גיל ובכל איזור גיאוגרפי נמצאו אותם ממצאים. הגיל הממוצע להתרחשות של מוות פתאומי הוא סביב גיל 40 אך טווח הגילאים עבורם תועד הסינדרום הו מגיל יומיים וכלה בגיל 84.

אתיולוגיה :

הסיבה לסינדרום זה לא ברורה. לחלק גודל מהסובלים (60%) יש סיפור משפחתי של מוות פתאומי במשפחה. או בן משפחה עם הפרעה קיצבית. בבדיקות של עצי משפחה נראה שתצורת ההורשה היא אוטוזומלית דומיננטית אך ישנן ככל הנראה מוטציות חדשות למקרים בהם אין סיפור משפחתי. גברים סובלים מהסינדרום יותר מנשים.
בדיקות תאחיזה גנטיות איתרו גן בשם SCN5A שמוטציות בו (מסוג איבוד פעילות) קיימות בחלק מהחולים – גן זה מקודד לתעלת נתרן המתבטאת ברקמת ההולכה בלב. רק 18-30 אחוז מהחולים הם בעלי המוטציה הגנטית הזו.שכיחות המוטציה גבוהה יותר במקרים המשפחתיים ביחס למקרים המבודדים.כרגע נראה שיש עוד מוטציות שעדיין לא זוהו הגורמות לתסמונת למשל אתר על כרומוזום 3 בסמוך לגן הקודם אך שונה ממנו הקשור למקרים משפחתיים עם הפרעת הולכה המחמירה עם השנים אך עם פרוגנוזה טובה יותר. צורת התורשה היא אוטוזומלית דומיננטית בחלק גדול מהחולים . יש לציין שמוטציות בגן זה (מסוג יצירת פעילות מוגזמת) קשורות גם לסינדרום QT מוארך מסוג 3 [4] והן לבעיה מולדת בפעילות הקוצב הסינוסי.בחלק מהמקרים הקליניים נמצאה חפיפה בין הממצאים האלקטרו-פזיולוגיים בחולים. נראה שמיקום המוטציה הוא זה שקובע מה בדיוק יהיה הביטוי הקליני של החולים.
מחקרים שנערכו על תפקוד תעלות הנתרן המוטנטיות הראו שבחלק מהמוטציות התפקוד הלקוי מופיע בטמפרטורות גבוהות כלומר בזמן אירוע של חום יש סיכון להפרעת קצה שמוסכה קודם לכן ע"י טמפרטורה תקינה. למעשה מחלות חום מהוות סיכון יחסי להתפתחות הפרעת קצב קטלנית באנשים בעלי סוג מוטציה "מתאים".
בדיקות אלקטרופיזיולוגיות מצביעות על כך שהבעיה היא בזרמי נתרן המשנים את התקופה הרפרקטורית. לחולים עצמם אין כל בעיה אנטומית כך שבדיקות אקו-לב ואחרות להוכחת פגם אנטומי אינן יעילות לזיהוי הבעיה.

שכיחות :

השכיחות משתנה כאמור כתלות באוכלוסיות ואיזורים גיאוגרפיים.הסינדרום אחראי על 4-12 אחוז ממקרי המוות הפתאומיים בכלל ועל כחמישית עד מחצית ממקרי המוות הפתאומיים באנשים נטולי מומים אנטומיים קרדיאליים. באוכלוסיה הצעירה – מתחת לגיל 50 זוהי ככל הנראה סיבת המוות הפתאומי השכיחה ביותר במזרח אסיה. ביפן במחקר על 22.000 נמצאו 12 מקרים בעלי תבנית אקג מתאימה – עם שכיחות של 0.05 אחוז באוכלוסיה. לעומתו מחקר אחר על ילדים ביפן שכלל 163.000 ילדים מצא רק מקרה אחד – כך שהשכיחות היא 0.0006 אחוז בלבד לפי מחקר זה. יתכן ותוצאות אילו מדגימות את ההבדלים בהתבטאות הסינדרום בגילאים השונים ואת הסיבה לכך שגיל המוות הפתאומי הממוצע הינו 35-40 שנה.
בהולנד ובלגיה נמצאו 44 משפחות עם סינדרום זה. לפיכך חושב שיעור השכיחות ל 1:30000 במדינות אילו.
הסיבה לשכיחותו של הסינדרום בגברים ביחס לנשים למרות שלא נראה שהתורשה נמצאת בתאחיזה לכרומוזומי המין נעוצה ככל הנראה בהבדלים בהולכה החשמלית הלבבית בין נשים וגברים. בגברים התבטאות הסינדרום מביאה בקלות יתר להתרחשות VT ביחס לנשים ולכן הם הסובלים העיקריים מהמצב.

אבחנה :

האבחנה מתבססת על זיהוי תבנית האקג שפורטה. יש סיבות רבות להפרעות קצה ולמוות פתאומי על רקע לבבי. סינדרום ברוגדה הינו רק אבחנה אפשרית אחת. כאשר תבנית האקג קיימת – כל מה שנדרש מהרופא הינה תשומת לב לקיומה באנשים עם הקליניקה או הסיפור המשפחתי המתאים. לעיתים תבנית האקג אינה קלאסית או אינה קיימת כלל ויש צורך ב"הוצאתה" ע"י טיפול בתרופות אנטי-אריתמוית כגון פרוקאינאמיד או פלקאיניד. במקרים אחרים הודגם שחל שינוי בתבנית האקג והיא אינה קבועה בזמן ומושפעת הן מפעילות אוטונומית המשפיעה על קצב הלב והן מתרופות. עובדה זו מחייבת שלילה אקטיבית של הסינדרום במקרים בהם קיים סיפור משפחתי ברור או קליניקה המכוונת לקיומו. למעוניינים בקריטריונים של עליות ה-ST ובפרוטוקולים התרופתיים הספציפיים כדאי לקרוא את המקור [2] בו מפורטים הדברים כולל צורות הרפולריזציה השונות בהן נתן לחזות ב-3 תת-תבניות האקג אותן מציגים החולים.

הקשר לתסמונות אחרות :

עקרונית מעולם לא הוכחה תאחיזה בין סינדרום זה לסינדרומים קרדיאלים אחרים. לא מן הנמנע שימצאו חולים בהם קיימים שתי מחלות קרדיאליות אך כיום עדיין לא הוכח שקיימת תאחיזה בין סינדרום ברוגדה לסינדרומים לבבים אחרים.

גורמים המשפיעים על הופעת האריתמיה ןתבנית האקג :

כאמור, האקג בסינדרום ברוגדה עלול להופיע ולהעלם ולשנות את מאפייניו כתלות בגורמים רבים ולא תמיד מובנים.
מספר גדול של תרופות מסוגל לשנות את מאפייני ההולכה בלב ולגרום להופעת האקג האופייני : אגוניסטים אדרנרגים, חוסמי בטא, חומרים אנטי-דיכאוניים טרי-צקליים, אנטי-היסטמינים מדור ראשון, תרופות המגבירות את הטונוס הואגלי.
גורמים נוספים שנמצאו הם : עליית חום, ירידה ברמת האשלגן בדם,עליה ברמת האשלגן בדם, אלכוהול, היפרקלצמיה,ברדיקרדיה , קוקאין ושימוש בגלוקוז ואינסולין (יתכן ע"י שינויים במאזן האשלגן).
לילה הינו זמן מסוכן עבור חולים בסינדרום זה. הסיבה לנושא הינה ככל הנראה במחזור המטבולי היומי שבו יש יותר טונוס ואגלי בלילה וכן שינויים מטבוליים נלווים.
מאזן האשלגן הינו פקטור חשוב בסינדרום זה ובספרות ניתן למצוא אפילו תיאור מקרה שבו מתן טיפול אנטי-אסמטי בעזרת סטרואידים שגרמו להורדת האשלגן לרמה של 3.4 הביא להופעת VT.
בתאילנד נמצא שאכילת כמות גדולה של קרבוהידרטים טרם השינה (הגורמת לעלית רמת הגלוקוז ובמקביל להפרשת אינסולין) כרוכה בשכיחות מוגברת של אירועי מוות פתאומי לילי [5].

פרוגנוזה :

יש להבדיל בין קבוצות חולים שונות. למשל כזו שבה קיימת תבנית האקג האופיינית אך הם נטולי תסמינים לעומת הקבוצה בה קיימים תסמינים של התעלפויות או כאלו שכבר נדרשו להחייאה עקב "כמעט מוות פתאומי".
ברוגדה וחב' פרסמו [3] שלחולים בהם היה מקרה של "כמעט מוות פתאומי" כלומר הפרעת קצב קטלנית שנפסקה מעצמה או הופסקה ע"י התערבות חיצונית הסיכוי הסטטיסטי לחזרה של האירוע הינו 69 אחוז.החולים שהתייצגו ע"י התעלפות ותבנית של ברוגדה באקג הסיכוי לחזרה היה 19 אחוז בעוד בחולים אסימפטומטיים לחלוטין עם אקג אופייני מדובר על סיכויי תמותה של 8 אחוז. החולים הנמצאים בסיכון הגבוה ביותר הינם גברים בהם ניתן להשרות הפרעת הולכה מסוג VT/VF ובעלי עליות ST באקג רגיל. לא נמצא הבדל בין חולים בהם הייתה תחלואה משפחתית לבין חולים שבהם לא היה סיפור משפחתי.
המחקר הגדול בנושא שבוצע ע"י האחים ברוגדה ובו מפורטים אחוזי הסיכון היחסיים נמצא במקור הבא [3].מקור נוסף שבו תוצאות שפורסמו בשנת 2005 [7].

טיפול :

למרות ההתקדמות הרבה נעשתה בהבנת הסינדרום מבחינה אלקטור-פזיולוגית, התקדמות קטנה מאוד נעשתה בנושא הטיפול.הטיפול היעיל היחידי כיום הינו השתלת דפיברילטור קרדיאלי. תחת טיפול זה לא נרשמו מקרי מוות במעקב של 10 שנים.במעקב אחר מושתלים (מכל הסוגים) נמצא שב-5 השנים לאחר ההשתלה כמחצית מהמושתלים נזקקו לפחות להפעלה אחת של המכשיר עקב הפרעת קצב. במושתלים שהיו אסימפטומטים טרם ההשתלה נמצאו 37 אחוז שנזקקו להפעלת המכשיר. כיוון שסה"כ מדובר בחולים צעירים ובריאים ברור שמניעת האריתמיה מאפשרת אורך חיים רגיל. השאלה הגדולה היא האם צריך להשתיל את הדפיברילטור לכולם – לחולים סימפטומטיים ואסימפטומטיים כאחד.
השאלה עדיין חסרת מענה מוחלט. קבוצת החולים האסימפטומטית בה לא ניתן להשרות הפרעת קצב ע"י פעימות מוקדמות ותבנית אקג המופיעה לאחר מתן תרופות היא ככל הנראה זו שאינה דורשת השתלה אך דורשת מעקב קפדני וצמוד אחר שינויים ושקילת השתלה באם חל שינוי כלשהוא בממצאים או היא מציגה.
הבעיה הגדולה בטיפול הינה חוסר נגישותו לחלקים רבים מהנזקקים לו במדינות בהם אין רפואה מערבית . קבוצה בעייתית נוספת הינה ילדים ותינוקות בהן לא ניתן להשתיל ברוב המקרים מכשיר זה.
טיפול תרופתי יעיל עדיין לא נמצא. יש נסיון למצוא שילוב שיוכל לשנות את הומליכות בצורה כזו שתמנע את הווצרות הפרעות הקצב הקטלניות. קווינידין נראה כרגע אפשרות מבטיחה אך אין עדיין הוכחות טובות ליעילותו לאורך שנים. מספר תרופות נוספות המגבירות את זרימת יוני הסידן נמצאות תחת מחקר לגבי יעילותן בסינדרום זה אך יש צורך בעוד מחקר בתחום וכרגע אין עדיין טיפול תרופתי שיעילותו ברורה ומקובלת.

סינדרום ברוגדה בילדים :

למרות שהמקרה הראשון של הסינדרום תואר בילד, נראה שילדים נמצאים בסיכון נמוך לסינדרום זה. במחקר שפורסם לפני כשנה ועקב אחר אקג של מעל 20.000 ילדים ביפן נמצא רק מקרה אחד המתאים להגדרות הסינדרום ולא התרחש אף מקרה של תמותה במעקב של 6 שנים [6]. כאמור הסינדרום שכיח בעיקר בגברים בעשורים הרביעי והלאה לחייהם ובילדים מסיבה לא ברורה לרוב הסינדרום אינו מתבטא. בילדים שכיחה ההפרעה קיצבית מונו-מורפית בעוד במבוגרים הפרעת הקצב הינה פולי-מורפית. גם פה הסיבה לא ברורה. הטיפול בילדים הוא ע"י השתלת דפיברילטור אך בילדים צעירים מאוד ואסימפטומטים יש עדיין ויכוח על נחיצותו ולא מדובר בטיפול שכיח או מקובל. לאחרונה התפרסמו מספר מחקרים על יעילותו של הידרוקווינידין (Hydroquinidin) למניעת הפרעות הקצב. במקרה אחד נוסתה הגישה עבור ילדה בת 3 עם תסמינים ובמעקב של למעלה משנה – ללא חזרה של הפרעת הקצב כולל בזמן מחלות חום. כאמור חום ושינויי קצב לב עלולים להשרות התפתחות הפרעת קצב ולכן מדובר בבשורה חשובה עבור הילדים החולים בסינדרום זה היה והטיפול אכן יוכח כיעיל. יש לציין שיש להיות עירנים לאפשרות קיומו של הסינדרום בילדים למרות נדירותו. בילדים החשודים למצב זה יש לערוך בירור בעיקר אצל האב כיוון עקב הרכיב הגנטי. לחילופין במשפחות בהן אותר הסינדרום אצל מבוגר יש לבדוק את הילד.

ולמעוניינים עוד סקירה בנושא במקור האחרון [8].

לסיכום : למרות שהסינדרום תואר לראשונה בילד מדובר בתופעה שאינה שכיחה בילדים אך זיהויה יכול להציל חיים ובכל מקרה של התעלפות או אירוע של "כמעט מוות" יש לשקול את קיום התופעה לצורך שמירה על חיי החולה (ומשפחתו) בעתיד.

ביבליוגרפיה :

1) Brugada P, Brugada J: Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: A distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report. J Am Coll Cardiol 1992;20:1391-1396
2) http://www.pubmedcentral.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=15627121
3) Brugada J, Brugada R, Brugada P. Determinants of sudden cardiac death in individuals with the electrocardiographic pattern of Brugada syndrome and no previous cardiac arrest. Circulation. 2003;108:3092–6
4) Tan, HL. Biophysical analysis of mutant sodium channels in Brugada syndrome. In: Antzelevitch C, Brugada P. , editors. Brugada Syndrome From Bench to Bedside. Blackwell Futura; Malden, MA: 2005. pp. 26–4.
5) Nogami A, Nakao M, Kubota S, et al. Enhancement of J-ST-segment elevation by the glucose and insulin test in Brugada syndrome. PACE. 2003;26:332–7.
6) Oe H, Takagi M, Tanaka A, Namba M, Nishibori Y, Nishida Y, Kawarabayashi T, Yoshiyama M, Nishimoto M, Tanaka K, Yoshikawa J.Prevalence and clinical course of the juveniles with Brugada-type ECG in Japanese population. Pacing Clin Electrophysiol. 2005 Jun;28(6):549-54.
7) http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/111/3/257
8) http://www.jstage.jst.go.jp/article/internalmedicine/44/12/1224/_pdf

יש הערות או הארות ? אנא שתפו את כולם תגובות יתקבלו בברכה בפורום הרופאים