מקרה אטיפי :

ילד בן 13 מגיע למרפאתך עקב חום של 39 מזה 3 ימים.  הילד מדווח על עייפות וכאבי ראש אך ללא תלונות ממקדות. בעברו בילד בריא לחלוטין. לא ידוע על מחלות משפחתיות כלשהן. אין חולים נוספים במשפחה . הילד ומשפחתו שבו חודש לפני כן משליחות בת 3 שנים במדינה אפריקאית.
בבדיקתו הכללית הילד נראה מצב כללי טוב , אין ממצאים חריגים בבדיקתו למעט הגדלת בלוטות לימפה צוואריות תת לסתיות קלה. הכבד – תקין. הטחול נימוש בקצהו. לאור מצבו של הילד והעובדה שבכל זאת שהה באפריקה נשלחת בדיקת דם לצורך "התרשמות כללית".בבדיקת הדם יש 11.000 כדוריות לבנות מהן 70 אחוז לימפוציטים אטיפיים, ללא סטייה שמאל. רמת ההמוגלובין 10.5 .

מה  לדעתך האבחנה של הילד ?

לימפוציטים אטיפיים :

לימפוציטים אטיפים דווחו ותוארו לראשונה ע"י Turk   בשנת 1907 בזמן בחקר דם פריפרי מחולים שסבלו ממונונוקלאוזיס [1]. בהמשך פורסמו תצפיות נוספות ע"י Downey and McKinlay בשנת 1923 [2] . הלימפוציט האטיפי הינו למעשה לימפוציט משופעל המגיב לגרוי אנטיגני כלשהוא בחלק מהקרים מדובר במחלה וירלית אך המצאותם תוארה גם במגוון גדול של מחלות אחרות.

מורפולוגיה :

הצורך להבדיל בין לימפוציטים אטיפיים ובלאסטים הניתנים לזיהוי ב-ALL עלה כבר לפני כמאה שנים והיה למעשה הסיבה לכתיבת מאמרם של Downey and McKinlay [2].  בעיה אבחנתית זו שרירה גם כיום בחלק מהמקרים.
הלימפוציט האטיפי הוא לימפוציט לא סרטני פריפרי המתאפיין בנפח תא גדול ביחס ללימפוציט פריפרי בוגר, הציטופלסמה של הלימפוציט האטיפי מכילה ווקואולות רבות וגרנולות אזורופיליות .הגרעין לרוב אינו חלק אלא בעל שלוחות (lobulated ) ויכול להיות בעל צורות שונות ומיקומו אינו מרכזי לעיתים קרובות. כיוון שלימפוציטים אטיפיים הם לעיתים קרובות בעלי מורפולוגיה הטרוגנית סווגו Downey and McKinlay את הלימפציטים האטיפיים לשלוש קבוצות שונות. WOOD [3] הרחיב את הסיווג ל-5 קבוצות מורפולוגיות.
בניגוד לתאי ה-ALL הלימפוציט האטיפי אינו יוניפורמי ומכיל יותר סימני בשלות והתמיינות. הלימפוציט האטיפי פעיל מאוד מבחינה ביוכימית (בניגוד ללימפוציט פריפרי רגיל) וניתן למצוא דמיון מרשים בין לימפוציטים שגורו ב-PHA ( phytohemmaglutinin)   לתאים אטיפיים. בתא עצמו  בולטים וניתנים לזיהוי במיקרוסקופיה אלקטרונית גופיפים תוך תאיים כגון מנגנון גולגי והרטיקולום האנדופלסמטי.

ממצאים במיקרוסקופיה אלקטרונית :

הדמיה מיקרוסקופית מסוג זה מדגימה תאים בעלי קוטר בינוני-גדול של 5-8 מיקרומטר המכילים ציטופלזמה מרובה בעלת מספר גדול של מיטוכונדריות, ריבוזומים חופשיים מנגנון גולגי מפותח וגופיפי הסגר ציטופלסמטייים בעלי מבנה טובולרי הידועים גם בשם מערכים טובולרים מקביליים - parallel tubular arrays  [4] המכילים קולטני FC וכן נוגדנים ציטופיליים. [5]. גופיפי הסגר אילו קשורים לממברנת התא הפנימית ולרוב אינן נמצאים בלימפוציטים שאינם אטיפיים וניתנים לזיהוי רק ב-5-10 אחוז מהאחרונים. 

סמני פני שטח :

רוב הלימפוציטים האטיפיים הינם מסוג T אך כמות משתנה של לימפוציטים מסוג B קיימת באוכלוסיית הלימפוציטים האטיפיים והיחסים בין כמות תאי ה-T וה-B משתנים בהתאם למחלה הספציפית .

האבחנה המבדלת של לימפציטים אטיפיים:

התחלואה השכיחה ביותר המתקשרת עם לימפוציטים אטיפיים היא תחלואה זיהומית  . בין המחלות הזיהומיות מחלות וירליות הן השכיחות יותר . הוירוסים הקלאסיים שתוארו בהקשר זה הם כמובן ה-EBV/CMV אך מחלות רבות אחרות תוארו בהקשר זה (ראה טבלה מס 1). לימפוציטים אטיפיים תוארו גם במגוון של מחלות זיהומיות אחרות (ראה טבלה מס 2).
סיבות נוספות ללימפוציטים אטיפיים הן מחלות אנדוקריניות, מחלות אוטואימוניות שונות , ממאירויות וכן חשיפה לתרופות וחומרים אחרים (ראה טבלה מס 3).

טבלה מס 1 :

וירוסים בהם תוארו לימפוציטים אטיפיים:

Viral diseases with AL :

ADENOVIRUS
HEPATITIS A
HEPATITIS B
DENGUE HEMORRHAGIC FEVER
HEMORRAGIC FEVER
HERPES SIMPLEX
HIV 1/2
HERPES SOZTER (VARICELLA)
INFLUENZA
MEASLES
MUMPS
ROBELA
ROBEOLA
ROSEOLA INFANTUM (HHV6/7)

טבלה מס 2:

מזהמים אחרים בהם תוארו לימפוציטים אטיפיים:

Toxoplasma
Q fever
Rickettsial disease
Syphilis
Listeria monotytogenes
Malaria
Mycoplasma pneumonia
Tuberculosis
טבלה מס 3 :

מחלות אוטואימוניות,סיסטמיות ומצבים אחרים בהם תוארו לימפוציטים אטיפיים:

Hormonal alteration associated with AL :

Addison's disease
Thyrotoxicosis
Stress
Panhypopituitarism

immune system related diseases associated with AL :

Guillain-Barre syndrome
Rheumatoid arthritis
SLE
Hepatitis chronic
Myasthenia gravis
ADEM
Autoimmune hemolytic anemia
ITP
Agammaglubolinemia
Post transfusion
Post immunization
Graft rejection
Aplastic anemia
Red cell hypoplasia

Malignancies:

Hodgkin's disease
Letterer-Siwe diseas

Other :

Myocardial infarction (most probably stress related)
Sarcoidosis
Post radiation exposure
Drugs (Hydantoin and others)
Toxic (lead and other)

המשך המקרה :

לאור הלימפוציטים האטיפיים נראה שהאבחנה ברורה – מחלת הנשיקה . הילד נשלח לביתו ומונחה לחזור לאחר 48 שעות לבדיקה חוזרת . יום לאחר מכן שב הנער מלווה באימו לאחר שבמהלך הלילה הופיעה צהבת ודיווח על שתן כהה המלווים בעלית רמת החום ל-41 מעלות.  הנער נשלח לבירור במיון. בתשובות המעבדה הראשוניות מתגלה עליה באנזימי הכבד ותשובת סרולוגיה חיובית ל-EBV . נראה שהאבחנה ברורה אך שעה לאחר מכן מתקשר מומחה הזיהומיות של ביה"ח ומדווח על כך שבבדיקת טיפה עבה מתגלים גופיפי מלריה.
(מבוסס על מקרה שקרה באמת....)

Bibliography :

1. T?rk W. Septische Erkrankungen Bei Verk?mmerung DES Granulozytensystems. Wien Klin Wchnschr. 1907;20:157-62
2. Downey H, McKinlay CA. Acute Lymphadenosis Compared with Acute Lymphatic Leukemia. Arch Intern Med. 1923;32:82-112.
3. Wood TA, Frenkel EP The atypical lymphocyte Am. J med. 1967 : 42:923
4. McKenna RW, Parkin J, Gajl-Peczalska KJ, Kersey JH , Brunning RD Ultrastructural, cytochemical, and membrane surface marker characteristics of the atypical lymphocytes in infectious mononucleosis. Blood 1977: 50:505-15
5. Payne and CM , Tennican PM A quantitative ultrastructural study of peripheral blood lymphocytes containing parallel tubular arrays in Epstein-Barr virus and cytomegalovirus mononucleosis. Am J Pathol. 1982; 106(1): 71–83.
6. Shiftan T , Mendelsohn J The circulating "atypical" lymphocyte
7. Simon MW The atypical lymphocyte

יש הערות או הארות ? אנא שתפו את כולם תגובות יתקבלו בברכה בפורום הרופאים