![]() |
|||
אלרגיה לפניצילין ותגובת הצילוב בשימוש בצפלוספורינים - דילמה טיפולית: הקדמה : תגובות אלרגיות לפניצילין מדווחות מאז החל השימוש בפניצילין ונגזרותיו בשנות
הארבעים של המאה שעברה. במחקר שבוצע לאחרונה שסקר אוכלוסיית חולים שאושפזו
בבי"ח נמצא שכ-12 אחוז דווחו על אלרגיה לפניצילין. אפידמיולוגיה: לפי המחקרים השונים מספר האנשים המדווחים על רגישות לפניצילין באוכלוסיה
נע בין 1-10%. ככל הנראה המספר האמיתי נע סביב 2%. בארה"ב ממנה מגיעה
הסטטיסטיקה מדווחים בשנה כ-600 מקרי מוות מהלם אנאפילקטי על רקע חשיפה לפניצילין
(שהם כשלושת רבעים מסך כל מקרי המוות על רקע אנאפילקסיס). חולים כרוניים
(בעיקר כאלו הנמצאים תקופות ארוכות בבתי-חולים) מראים נטייה גבוהה יותר לרגישות
לפניצילין. מדוע יש דיווח-יתר על רגישות לפניצילין : הסיבה העיקרית לדיווח היתר היא אבחנת היתר של הרופאים והנטיה להשתמש באנטיביוטיקה
על שלא לצורך במלות וירליות. מחלות וירליות רבות גורמות לפריחה . במידה והאנטיביוטיקה
הותחלה לפני הפריחה – יפוענח המהלך כתגובה אלרגית לפניצילין . בחלק נוסף
מהמקרים יחליטו החולים על דעת עצמם שהם רגישים לתרופה ובמפגש עם רופא חדש
ידווחו לו על "רגישות לפניצילין" ומפאת חוסר במידע לא יוכל הרופא
לשלול את העובדה ומכאן והלאה יוגדר החולה כרגיש גם אם הסיבה לרגישות היתה
כאב בטן שחווה החולה עקב לקיחת אוגמנטין למשל. חלק מהדיווחים על רגישות נובעים
משימוש ספציפי באמפיצילין (מוקסיפן) – הגורם לתפרחת באחוז מסוים מהילדים
שלא כתגובת רגישות אלא תופעת לוואי עורית. בחלק אחר של המקרים מתן של אמפיצילין
לחולים עם זיהום פעיל ב-EBV מביא לפריחה אופיינית העלולה להיות מפוענחת כתגובת
רגישות. מה קורה בזמן מתן פניצילין לחולים המדווחים כבעלי תגובה אלרגית לפניצילין עם תבחין עור שלילי ? מספר מחקרים בדק נקודה זו ונמצא שבחולים עם סיפור של אלרגיה מדווחת לפניצילין
אך עם תבחין עור שלילי רק ב4-12 אחוז מהחולים חלו תופעות לוואי עקב הטיפול.
כ-4 אחוז מכלל החולים הראו תגובה המבוססת על נוגדני IgE ואילו השאר הגיבו
עקב מנגנונים אחרים. סה"כ מספרים אילו דומים מאוד למספרים המדווחים
באוכלוסיה הכללית ולכן נשאלת השאלה מה משמעותם של תבחיני העור. שאלה זו מקבלת
תוקף משמעותי יותר כאשר חלק מהמחברים שואל מה קורה לתוצאות תבחיני העור כאשר
חולה עם היסטוריה של רגישות לפניצילין אך עם תבחין עור שלילי מטופל בפניצלין
ונבדק לאחר הטיפול. לצורך העמקת הידע נסקור בקצרה את תגובות הרגישות כפי שהן מוגדרות ואת הביוכימיה של הפניצילין ואת תבחין העור כשיטת איבחון. תגובות רגישות – הגדרה : הראשונים לקבוע קלסיפיקציה לתגובות רגישות היו גל וקומבס (Gel and Coombs)
ומעשה ההגדרות שנארו כמעט ללא שינוי עד היום. תגובה מסוג II – תגובות מסוג זה מבוססות על קיומם של נוגדנים ציטוטוקסים מסוג IgG ופעילות מערכת המשלים.משך הזמן מהחשיפה ועד לקבלת התגובה מעל 72 שעות. במקרה של תגובה מסוג זה - אין לתת בהמשך פניצילין בשום מקרה. תבחיני עוד לא יעילים בסוג תגובה זה. תגובה מסוג III - מבוססת על נוגדני IgG או נוגדני IgM כחלק מקומפלקס אימוני (אנטיגן-נוגדן) , תגובה מסוג זה נדירה יחסית במתאר של תגובה לפניצילין.משך הזמן החולף עד קבלת התגובה -72 שעות ומעלה. גם במקרה של תגובה מסוג זה - אין לתת בהמשך פניצילין בשום מקרה. תבחיני עור לא יעילים בסוג תגובה זה. תגובה מסוג IV – היפר-סנסיטיביות מתעכבת.תגובות מסוג אלרגיה למגע. שכיח בעיקר אצל צוות רפואי או עובדי התעשיות הפרמצבטיות. זו אינה תגובת רגישות ותבחיני עור לא יעילים גם במקרה זה. משך הזמן עד התגובה 72 שעות ומעלה. תגובות אידיופתיות – תגובות המדמות תגובה מסוג I אך לא נגרמות על רקע פעילות נוגדני IgE . הרקע לתגובות רגישות אילו אינו ידוע ההתבטאות היא מאוחרת,לרוב לאחר 72 שעות ומתבטאת כפריחה. מדובר על 1-4% מהמטופלים. תבחיני עור אינם יכולים לזהות תגובות מסוג זה. אילו תופעות רגישות ידועות לשימוש בפניצילין ? תגובות מסוג I : אנאפילקסיס תגובות מסוג III : תגובות מסוג IV: אלרגיה שממגע (Contact dermatitis) תגובות מהסוג האידיופתי (על רקע מנגנון לא ידוע) הפטיטיס הביוכימיה של תרכובות פניצילין : מולקולת הפניצילין עצמה אינה מהווה אנטיגן ישיר שאליו יכולה מערכת החיסון להגיב. גודלה קטן מדי ולכן היא מזוהה כחלק מקומפלקס חלבוני גדול יותר. קשירת הפניצילין לאותם חלבונים מתבצעת ע"י קישור הטבעת הלקטמית שלה. קישור זה יוצר את קבוצת האנטיגן השכיחה המכונה major antigen או בשמה המדויק : benzylpenicilloyl (BPO) רוב הפניצילין בגוף הופך לצורה זו (כ-95%). יתר הפניצילין עובר תהליכי פירוק היוצרים שורה של מטבוליטים המכונים minor antigen. גם קבוצה זו של אנטיגנים נקשרת לחלבונים והתגובה האימונית נוצרת כנגד הקומפלקס עצמו ולא נגד הפניצילין בלבד. איך ניתן לאבחן נוכחות של רגישות לפניצילין : שאלה מצוינת. אין כיום שיטה אחת בדוקה המסוגלת לתת איבחון חד-משמעי לנוכחות
או העדר תגובת רגישות לפניצילין או לנגזרותיו. בספרות מתוארות מספר שיטות
אבחון הן בתבחיני מעבדה שונים (כגון RAST) והן כתבחיני עור מבין שיטות אילו
היחידה הנמצאת בשימוש רוטיני ושהיא בעלת יכולת ניבוי משמעותית הינה תבחין
העור . נסקור בקצרה את שיטה זו : תרכובות של האנטיגן המינורי הקיימות כיום בשוק : Penicillin G, benzylpenicilloate, and benzylpenilloate
סה"כ נראה שמדובר בפרוצדורה בטוחה מאוד שהסיבוכים ממנה נדירים אך אפשריים.
מסיבה זו יש לבצע תבחינים אילו במרכז המאפשר התערבות מהירה להצלת חיים במידה
וחלה תגובה חריגה לתבחינים. יש קבוצה קטנה של אנשים באוכלוסיה הרגישים בצורה
יוצאת דופן לפניצילין. באנשים הנמנים על קבוצה זו דווחו מקרי מוות עקב מבחני
רגישות עורית. בצורה אנקדוטלית מקרי מוות עקב חשיפה לכמויות זניחות של פניצילין
דווחו אפילו עקב נשיקה עם פרטנר שנטל טיפול אנטיביוטי באותו הזמן ואף עקב
קיום יחסי מין דרכם חלה החשיפה לאנטיביוטיקה. אז מה המשמעות של תבחין עורי חיובי ותבחין עור שלילי ? למעשה ברור שלא מדובר במבחן "מוחלט" אבל תבחין עור שלילי מצביע על אנשים בהם הסיכוי לתגובה מסוג I כגון אנאפילקסיס מזערית. תבחין חיובי באדם גם ללא סיפור בעבר של תגובת רגישות לפניצילין מגדיר קבוצה של חולים בעלי סיכון לתגובה אלרגית קשה שאין לתת להם תכשירי פניצילין. יש לציין שוב שתגובות מסוג שאינו I אינן מזוהות ע"י תבחין העור. מה עושים עם חולים בעלי סיפור של אלרגיה ותבחין עורי שלילי ? למעשה הנוהל המקובל עבור חולים אילו,בתנאי שלא היתה תגובה מסוג III או תגובה אידיופתית חמורה,היא תבחין תגר פומי במינון קטן בהתחלה ובמנה מלאה לאחר מכן. כמות התגובות במקירם אילו לפי הספרות נמוכה מאוד ונעה סביב 1 אחוז (בין 0.5-2.5 אחוז) ולרוב מדובר בתגובות קלות מאוד כגון פריחה אפידמיולוגיה של רגישות לצפלוספורינים : תגובת רגישות לצפלוספורינים חלה ב 1- 3 אחוז מהנוטלים תרכובות אילו כשמדובר
בעיקר בפריחה . ברוב המקרים הרקע הינו אידיופתי ואינו שולל שימוש חוזר בתרופה
. תגובות רגישות מסוג II (הנגרמות עקב נוגדני IgG ולא IgE ) חלות ב-1 -2
אחוז מהחולים. תבחיני עור לרגישות לצפלוספורינים : באופן כללי תבחינים אילו נחקרו פחות מתבחיני העור עבור פניצילין ומקובל להניח שהרגישות והסגוליות שלהם נמוכים יותר. בניגוד לפניצילין צפלוספורינים מאבדים את המבנה הטבעתי שלהם בזמן הפירוק ולכן משתמשים בתבחינים במולקולה המקורית ולא בניגזרות כלשהן. רגישות לצפלוספורינים בחולים עם רגישות לפניצילין : מבחינה כימית הפניצילינים והספלוספורינים דומים מאוד ונבדלים בכך שלפניצילינים
טבעת תיאזולידינית בעלת 5 פחמנים בעוד לצפלוספורינים טבעת דיהידרותיאזינית
בעלת 6 פחמנים. לשתי הקבוצות טבעת בטא-לקטמית שהיא למעשה בעלת הפעילות האנטי-מיקרוביאלית.
ההבדלים בין שתי הקבוצות באים לביטוי בזמן הפירוק בגוף. בעוד שתרכובות הפניצילין
מתפרקות ויוצרות טבעת פניצילואט יציבה מתפרקים הצפלוספורינים לגמרי ולא שומרים
על מבנה כלשהו. מסיבה זו התגובות הצולבות המבוססות על נוגדנים אינן שכיחות
בין שתי קבוצות אילו. בבדיקות הנערכות במעבדה (in-vitro) ניתן למצוא נוגדנים
המגיבים כנגד שתי הקבוצות והמצביעים כביכול על האפשרות לתגובות צילוב אלרגיות
אך משמעותם הקלינית של ממצאים אלו מעולם לא הוכחה. למרות זאת קיימים בספרות
דיווחים על מוות עקב תגובה אנאפילקטית של חולים רגישים לפניצילין שטופלו
בספלוספורינים. תבחיני עור צולבים : מספר מחקרים הראו שבחולים עם סיפור של רגישות לפניצילין אך תגובה שלילית לתבחין עור עם "פניצילין G" חשיפה פומית לצפלוספורינים הביאה לתופעות אלרגיות בשכיחות נמוכה מאוד שלא עלתה על כמות התגובות הנצפית בחולים עם תבחין שלילי המטופלים בפניצילין. מספר מחקרים בדק תגובה קלינית בבי"ח למתן צפלוספורינים בחולים שלהם היה תבחין עור חיובי או תגובה חיובית למבחן תגר או שנמצאו בדמם נוגדני IGE כנגד פניצילין שיעור התגובות לטיפול בצפלוספורינים היה אף הוא נמוך מהמקובל בספרות ולא עלה על 4 אחוז. באפן כללי ניתן להגיד שלא ניתן להשתמש בתבחיני עור לפניצילין כדי לנבא תגובת רגישות לצפלוספורינים ובעיקר לא כשמדובר בתכשירים מהדור השני ומעלה . מה קורה בחולים רגישים לצפלוספורינים הנחשפים לפניצילין ? למעשה מדובר על המקרה ההופכי ואין הרבה מידע בספרות ומהידוע עולה שככל הנראה כמות תגובות הצילוב גבוהה יותר ועד 20% מהרגישים לצפלוספורינים מראים תגובת רגישות לפניצילין. שוק אנאפילקטי : למעשה התגובה "המפחידה, ביותר כל רופא ושבגללה נמנעים רוב הרופאים
משימוש בצפלוספורינים בזמן חשד לרגישות לפניצילין הינה תגובה אנאפליקטית.
שיעור ההיארעות של תגובה זו בזמן טיפול בפניצילין נע בין 0.015 עד 0.004
אחוז . שיעורי התמותה הם כ-0.002 אחוז. מה לעשות במקרה של חשד לרגישות לפניצילין בזמן צורך לתת אנטיביוטיקה ? לשמחתנו כיום יש מספר גדול של תכשירים אנטיביוטים חליפיים אותם ניתן לתת
במקרים כאלו בלי להיכנס לדילמה קשה . אבל לאור המידע שהובא מה אומרים הקווים
המנחים למתן צפלוספורינים בחשד לרגישות לפניצילין ?
יש
הערות או הארות ? אנא שתפו את כולם תגובות יתקבלו בברכה בפורום הרופאים
|